【推薦開發(fā)劑型】原料/片劑/膠囊
【類別】化藥6+6
【規(guī)格】100mg
【適應(yīng)癥】
用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者。
【專利期限】2013年專利期屆滿。
【國內(nèi)外審報(bào)情況】膠囊1家進(jìn)口，國內(nèi)無審報(bào)廠家。
【毒、副反應(yīng)】
甲磺酸伊馬替尼的耐受性甚好，其六多副反應(yīng)在程度上也僅屬輕至中度。在臨床研究中，慢性病期、加速病期和胚細(xì)胞危家病期慢性骨髓性白血病患者因不能耐受甲磺酸伊馬替尼副反應(yīng)而中止治療的比例僅分別為1、2和5％。甲磺酸伊馬替尼的常見副反應(yīng)包括惡性、嘔吐、水腫和肌肉痙攣等。其中水腫最常見于眶周和下肢，然其易于處理。甲磺酸伊馬替尼致患者嚴(yán)重水腫的發(fā)生率約在1-5％間。甲磺酸伊馬替尼也存在一定的骨髓抑制毒性，由此導(dǎo)致患者發(fā)生中性白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥等。甲磺酸伊馬替后還可致1，1－3.5％患者發(fā)生嚴(yán)重的肝轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素檢查值升高。但申磺酸伊馬善尼的所有副反應(yīng)都可通過減量或暫停用藥、或以適當(dāng)藥物干預(yù)得到有效控制，臨床管理簡便而有效。
【用法用量】
格列衛(wèi)——使用方便，每日一次，口服治療慢性粒細(xì)胞白血病的慢性期：每日400毫克，100毫克的格列衛(wèi)膠囊，一次口服四粒。慢性粒細(xì)胞白血病的加速期或急變期：每日600毫克，100毫克的格列衛(wèi)膠囊，一次口服六粒。格列衛(wèi)用于治療c-Kit（CD117）陽性的、不能手術(shù)切除的和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST。
【藥代動力學(xué)】
甲磺酸伊馬替尼已在總計(jì) 500多例健康志愿者和各類慢性骨髓性白血病患者中進(jìn)行了藥動學(xué)研究。這些研究表明，甲磺酸伊馬替尼口服后吸收良好，其膠囊制劑的平均絕對生物利用度為 98％，達(dá)到血藥峰值的時(shí)間在2～4 小時(shí)間。甲磺酸伊馬替尼及其主要代謝物N-去甲基哌嗪衍生物在健康志愿者中的消除半衰期分別約是18和40小時(shí)。甲磺酸伊馬替尼主要通過CYP3A4代謝，代謝物則主要經(jīng)糞消除
【項(xiàng)目介紹】
慢性骨髓性白血病是一種奇特又多變化的骨髓增生癥，自從費(fèi)城（philadel-phia）染色體（第九對于第二十二對染色體）互換被發(fā)現(xiàn)此病有使以來，所有的治療不外乎著眼于完全抑制住費(fèi)城染色體這種致癌性的基因突變。從70年代使用的Busulfan到80年代的Hydroxyurea，雖然在控制周邊血液中的白血球數(shù)目有顯著的改善，下降的速度比較快，但是仍然無法有效地延長病人的壽命，也就是說，不論使用Hydroxyurea或Busulfan與否病人的平均壽命都沒有顯著的延長，平均慢性期約可存活3-4年，加速期半年到一年，急性芽細(xì)胞危象轉(zhuǎn)換為急性血癌約可存活3-6個(gè)月，總共從發(fā)病到死亡平均約4-6年，但是有些病人發(fā)現(xiàn)較晚，總共約治療二、三年即死亡，然而也有存活十年以上的。到了90年代干擾素合并Hydroxyurea或Ara-C，可以延長整體存活期2-3年，有些病例或因注射干擾素而達(dá)成基因上的完全緩解，達(dá)到與做異體骨髓移植相似之無病存活期，所以二十世紀(jì)末了，慢性骨髓性白血病治療的標(biāo)竿即為干擾素加上Hydroxyurea或Ara-C。1996年Druker等人發(fā)現(xiàn)tyrosine kinrse脢的抑制劑可以有效地抑制調(diào)控費(fèi)城染色體之前腫瘤基因ab1-bcr融合基因。后來這個(gè)TK脢的抑制劑被命名為STI571。STI571的作用機(jī)制在于占據(jù)TK脢的口袋，使脢與ab1-bcr作用的磷酸脢無法活化，造成ab1-bcr與其介質(zhì)無法被產(chǎn)生磷酸化作用，因此抑制了癌細(xì)胞增生訊息的傳遞。
目前歐洲EORTC癌癥聯(lián)盟以及美國MD Anderson治癌中心也做了近百例最新的臨床試驗(yàn)報(bào)告，病人全都是傳統(tǒng)化療控制不佳進(jìn)入加速期，或轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙晕Ｏ螅蛟鲞^移植而失敗者。整體而言，臨床效益與劑量有關(guān)，每天口服300毫克到400毫克者反應(yīng)最好，完全反應(yīng)約有五成半，而且多數(shù)在4週內(nèi)即可達(dá)成良好反應(yīng)，芽細(xì)胞（Blast）下降，白血球數(shù)目恢復(fù)正常。而且STI571（Glivec）副作用極少，嘔吐、惡心感、水腫、腹瀉都不嚴(yán)重，一般以口服為主，使用方便，病人接受性及耐受度亦佳。目前認(rèn)為此藥一旦於今年秋天上市必造成轟動，病人可以減少注射干擾素及Aca-C等化療，改以標(biāo)的接受體抑制劑之分子生物學(xué)療法而達(dá)成極好之臨床效果，但是此藥亦非仙丹，仍有一些病人在治療數(shù)月之后復(fù)發(fā)，造成ab1-bcr過度表現(xiàn)，不再對STI571有反應(yīng)，這種抗藥性仍值得長期追蹤。
異體骨髓移植仍是慢性骨髓性白血病治療最根本的方法，但若找不到白血球抗原配對相合的骨髓或干細(xì)胞捐贈者，或是移植風(fēng)險(xiǎn)高于20％時(shí)，STI571將會是第一首選用藥，邏輯上若以STI571搭配Hydroxyurea或干擾素或需能更加提高基因之完全緩解，倘能如此，則是目前年齡較大，或年輕人無捐髓者之最佳福音。
另外最新一期的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜誌報(bào)告一極少見的腸胃道結(jié)蒂組織腫瘤（stromal tumor）同樣具有TK脢之活性，也同樣對STI571有相當(dāng)好的臨床療效，即使遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也有效。因此STI571的發(fā)現(xiàn)等于告開啟了以分子生物學(xué)抑制癌基因訊號轉(zhuǎn)變之最新治癌方法，為新的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域揭開序幕，可說是癌癥治療新時(shí)代的到來。
甲磺酸伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細(xì)胞系細(xì)胞、Ph染色體陽性的慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。
【市場前景】
用于α-干擾素給藥失敗胚細(xì)胞危象病期、慢性病期、加速病期的骨髓性白血病治療用藥，經(jīng)廣泛臨床后已獲得了醫(yī)學(xué)界的高度評價(jià)，并于2001年12月20日批準(zhǔn)作為慢性骨髓性白血病一線用藥，被譽(yù)為近年“有重大突破”的口服抗癌藥物，成為馳騁世界醫(yī)藥市場上的一匹黑馬。2002年2月1日FDA又批準(zhǔn)了伊馬替尼的第2個(gè)適用癥，用于治療胃腸道間質(zhì)腫瘤的治療，伊馬替尼也是第一個(gè)根據(jù)腫瘤細(xì)胞活動原理設(shè)計(jì)的藥物，從而使許多患者堅(jiān)定了戰(zhàn)勝病魔的信心；現(xiàn)今，伊馬替尼在美國、歐盟和日本等國獲得罕見病用藥物的稱譽(yù)。該藥也以昂貴的藥價(jià)提升了諾華的銷售利潤，在產(chǎn)品問世當(dāng)年即取得了1.65億美元的顯赫佳績，上市3年后培育成為“重磅炸彈”藥物，到2004年已達(dá)到了16.34億美元，與上一年同比增長了10倍。目前，該藥已在世界80多個(gè)國家和地區(qū)銷售。2005年的銷售額為21.70億美元，比上一年增長了33%。 伊馬替尼在我國經(jīng)過一年多的臨床試驗(yàn)和審查后，于2002年4月17日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA的生產(chǎn)批文，同年第三季度首次以商品名“格列衛(wèi)”進(jìn)入醫(yī)院終端，產(chǎn)品入市后起步較快，在高昂藥價(jià)的驅(qū)動下，早已成為銷售達(dá)億元以上的抗癌藥物。由于格列衛(wèi)是信號傳導(dǎo)抑制物的第一個(gè)新型抗增殖劑，所以顯示出空前的治療效果。由于新適應(yīng)癥的不斷發(fā)現(xiàn)，該品將保持連續(xù)且穩(wěn)定的增長，在市場運(yùn)作下，其效果也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了預(yù)期，從目前增長趨勢分析，到2008年全球?qū)⒊^30億美元的市場規(guī)模。
